עמידות תרופתית לגמציטבין (Gemcitabineי – Gemzar, Gemnil, יMeditabine) בקרב מטופלים עם אדנוקרצינומה של צינורות הלבלב (pancreatic ductal adenocarcinoma - PDAC) מיוחסת למספר מנגנונים תאיים ואיתות מולקולרי אשר משפיעים כגורם יחיד או באופן משולב.

במחקר זה נעשה שימוש במודלים in vitro של שורות תאים עם ביטוי-יתר ושורות תאים עם השתקה (knockdown) של הגן המקודד ל-p21-activated kinaseי(Pak1) ובמודלים in vivo ודגימות קליניות של גידולים ממקור זר (xenograft), שנקצרו מעכברים ללא תימוס, בכדי להראות כי Pak1 הינו קינאז חיוני לעמידות לגמציטבין.

Pak1 מעורר עמידות על ידי שינוי המעבר בין האפיתל למזנכימה ועל ידי שפעול תאי כוכב (stellate cells) בלבלב.

תוצאות הניסוי ממודלים של שורות תאים עם עמידות לגמציטבין ורגישות לגמציטבין הראו, כי עלייה בפעילות Pak1 דרושה על מנת לבסס עמידות לגמציטבין. השפעה זו נשמרה על ידי רמות גבוהות של Pak1 מזורחן ושל M1, תת יחידה של ribonucleotide reductase, ברוב גידולי PDAC האנושיים, בהשוואה לתאים לא סרטניים.

תיאור מסלול האיתות חשף, כי Pak1 נושא עמידות לגמציטבין על ידי מניעת נזק לדנ"א, חסימת אפופטוזיס ו-ויסות אותות הישרדות דרך NF-Κb. עוד נמצא, כי Pak1 הינו מצע לאינטראקציה במעלה הזרם ליצירת גורם הגדילה β-activated kinase 1, מולקולה המעורבת גם היא בעמידות לגמציטבין.

חקירת מנגנונים מולקולריים, חשפה כי גמציטבין נקשר לאתר הפעיל של Pak1; זאת ועוד, טיפול בגמציטבין השרה את פעילות קינאז Pak1 הן in vivo והן במערכת ללא תאים.

לבסוף, מודלים של גידולים מעכברים ללא תימוס הראו כי חסימת Pak1 על ידי IPA-3 מגבירה את הרעילות התאית של גמציטבין ומביאה לנסיגת גידול הלבלב.

החוקרים ציינו כי למיטב ידיעתם, זהו המחקר הראשון אשר מתאר את התפקיד והמנגנון של Pak1 ביצירת עמידות לגמציטבין על ידי מספר הצלבות של איתות תאי. מממצאי המחקר עולה, כי טיפול משלים עם תרופות ספציפיות החוסמות את Pak1 ישפר את פעילות הטיפול הכימותרפי הניתן כיום ל-PDAC.

מקור:
S. Jagadeeshan, A. Subramanian, S. Tentu, S. Beesetti, M. Singhal, S. Raghavan, R. P. Surabhi, J. Mavuluri, H. Bhoopalan, J. Biswal, R. S. Pitani, S. Chidambaram, S. Sundaram, R. Malathi, J. Jeyaraman, A. S. Nair, G. Venkatraman, and S. K. Rayala; P21-activated kinase 1 (Pak1) signaling influences therapeutic outcome in pancreatic cancer; Ann Oncol (2016) 27 (8): 1546-1556 doi:10.1093/annonc/mdw184