עירור תגובת שרשרת של מערכת המשלים משרה הרס (lysis) של תאי גידול דרך ציטוטוקסיות התלויה במערכת המשלים (complement-dependent cytotoxicityי- CDC) ומושך ומשפעל תאים ציטוטוקסיים. לכן, פעולה זו מייצגת מנגנון אטרקטיבי לפיתוח נוגדנים חד-שבטיים כאימונותרפיה לסרטן.

מסלול המשלים הקלאסי מתחיל במולקולות אימונוגלובולין Gי(IgG) אשר נאספות ליצירת הקסמרים לאחר קשירת האנטיגן על שטח פני התא הסרטני. הדרישות לפעילות CDC מושפעות לאחר מכן מגורמים כגון אפיטופ הנוגדנים, ערכיות (valency) וזיקה (affinity). מסיבה זו גובר העניין בנוגדנים חד-שבטיים הממוקדים נגד מטרות בגידולים מוצקים, כגון קולטן לגורם גדילה אפידרמלי (epidermal growth factor receptor - EGFR), אשר משרים ביעילות את שפעול מערכת המשלים ו-CDC.

עוצמת שפעול מערכת המשלים על ידי נוגדני IgG יכולה להתגבר באמצעות מספר שיטות. במחקר מולקולרי זה, זיהו החוקרים מוטציות נקודתיות (single-point mutations) ב-Fc domain (כגון E345K או E430G) אשר מגבירות את האינטראקציות Fc:Fc, יצירת הקסמרים ופעילות CDC לאחר שהנוגדן קשר את האנטיגן לשטח פני התא הסרטני.

ידוע, כי נוגדנים ל- EGFR מכוונים נגד אפיטופים עם שייכות קלינית וניתן להופכם לנוגדנים חד-שבטיים עם פעילות חסרת תקדים של CDC.

אסטרטגיות אלטרנטיביות נשענות על הגברת הזיקה של מולקות IgG יחידות ל-C1q, על ידי הצגת מוטציה מרובעת (quadruple mutation) באזור קשירת C1q או דרך יצירת כימרה של IgG1/IgG3.

מחקר זה מראה, כי קשירה סלקטיבית של C1q דרך ויסות שאפתני מביאה לתוצאים מוגברים בהשוואה לעלייה לא מבוקרת בקשירת C1q בגישות של הגברת הזיקה, בפרט עבור תאי מטרה עם רמות ירודות של ביטוי EGFR. לפיכך, שיפור האינטראקציות Fc:Fc של IgG הקשור לאנטיגן מייצג הבטחה גדולה וגישה חדשה לשפעול פעילות אנטי-סרטנים בנוגדנים חד-שבטיים למטרות טיפוליות נגד EGFR ומטרות סרטניות אחרות.

מקור:
Annalina Tammen, Stefanie Derer, Ralf Schwanbeck, Thies Rösner, Anna Kretschmer, Frank J. Beurskens, Janine Schuurman, Paul W. H. I. Parren and Thomas ValeriusMonoclonal Antibodies against Epidermal Growth Factor Receptor Acquire an Ability To Kill Tumor Cells through Complement Activation by Mutations That Selectively Facilitate the Hexamerization of IgG on Opsonized Cells
J Immunol February 15, 2017, 198 (4) 1585-1594; DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1601268