גישה גנטית חדשה לטיפול במחלת הנטינגטון

מחלת הנטינגטון היא הפרעה אוטוזומלית דומיננטית מורשת הנגרמת על ידי רצפי CAG מורחבים באקסון 1של הגן Huntingitinי(HTT). מודיפקציית היסטונים שעברו שינויים ומנגנונים אפיגנטיים הינם בעלי קשר הדוק ל-HD ומצביעים על כך כי דיכוי שעתוק יכול להיות בעל תפקיד פתוגני במחלה זו. לתרכובות אפיגנטיות השפעה טיפולית משמעותית במודל תאי ומודל חיה של HD אך יעילותן טרם הוכחה בניסויים קליניים.

בעבודה זו החוקרים מדווחים כי dSETDB1/ESET, המהווה מתיל-טרנספרז של היסטון (HMT), הוא מתווך של דגנרציה הנגרמת על ידי HTT מוטנטי במודל HD בזבובים. החוקרים מצאו כי נוגלמיצין, אנטיביוטיקה אנטרציקלינית וחומר משנה כרומטין, מפחית רמות של היסטון H3K9 בעל מתילציה משולשת ועיבוי הטרוכרומטין פרי-צנטרומרי על ידי הפחתת ביטוי Setdb1/Eset. אנליזת ChiP-on-ChiP ספציפית ל-H3K9me3 זיהתה שחתימות אפיגנומיות מעושרות ב-H3K9me3 של מספר רב של מסלולים נוירונליים הכוללים Egr1,יFos,יEzh1 ו-Arc עוברים הפחתת פעילות בעכברי HD טרנסגניים (R6/2). נוגלמיצין מבקר ביטוי אפיגנומי המושפע מ-H3K9me3 בנוירונים ספינליים בינוניים ומפחית יצירת גופי הסגר מוטנטיים של HTT. בנוסף, נוגלמיצין מאט התקדמות נוירופתולוגית, משמר תפקוד מוטורי ומאריך את חייהם של עכברי R6/2.

תוצאות המחקר מצביעות על כך כי מודולציה של SETDB1/ESET ופלסטיות של הטרוכרומטין התלויה ב-H3K9me3 מסבירות את תפקידו הנוירו-מגן של נוגלמיצין ב-HD. תרכובות קטנות המטווחות מודיפקציית היסטונים לא תקינה וביצוע שינוי אפיגנטי על ידי SETDB1/ESET יכולים להוות אסטרטגיה טיפולית במחלה זו.

מקור: 

Lee, J. et al.  (2017) Acta Neuropathologica. 134(5), 729/