באדנוקרצינומות של הריאה, היפוך של EML4-ALK  מביא לחלבון איחוי עם אתר AKL קינאז שפועל באופן תמידי. עדות לסידור מחדש של ALK נמצאת ב-7%-2% מהאדנוקרצינומות של הריאה ורק כ-60% מחולים אלה יגיבו לעיכוב ממוקד של ALK באמצעות תרופות כגון Crizotinib ו-Ceritinib.

באופן קליני, טיפול ממוקד נגד ALK מוחל בעקבות עדות לסידור גנומי של ALK באמצעות בדיקת FISHי(fluorescence in situ hybridization) של תאים אינטר-פאזיים בדגימות מקובעות בפורמלין ומשוקעות בפרפין.

ברמה הגנומית, למרות זאת, סידורים מחדש של ALK הם הטרוגנטיים עם נקודות שבר אפשריות רבות ב-EML4 ושותפים אחרים לאיחוי.

באמצעות ריצוף גנטי מהדור החדש של DNA ו-RNA ביחד עם אימונוהיסטוכימיה עבור ALK, אפיינו החוקרים במחקר זה באופן מקיף את נקודות השבר הגנומיות ב-33 אקדנוקרצינומות של הריאה שהיו חיוביות ב-FISH.

מתוך 33 מקרים אלה, 29 (88%) התאפיינו בסידורי ALK ברמת ה-DNA שעירבו את EML4,יKIF5B או שותפים לא קאנוניים אחרים כגון ASXL2, יATP6V1B1,יPRKAR1A ו-SPDYA.

עבור תת קבוצה של 12 מקרים בוצע גם ריצוף RNA. מתוך אלה, ל-8 מתוך ה-8 (100%) שהיה להם סידור ברמת ה-DNA הייתה גם עדות ב-RNA לתעתיק איחוי ALK.י3 מתוך 4 מקרים (75%) ללא עדות לסידור מחדש ב-DNA לא הדגימו גם עדות ב-RNA בזמן שמקרה אחד היה חיובי ב-RNA אך לא בריצוף מהדור החדש של DNA.

באמצעות אימונוהיסטוכימיה, 17 מתוך 19 (89%) מקרים הפגינו ביטוי חלבוני מובהק ל-ALK והמקרים האחרים לא הפגינו עדות לסידור מחדש ברמת ה-DNA או שהכילו סידורים מחדש לא קאנוניים שלא צפויים ליצור חלבון מאוחה.

ניתוח הישרדות של חולים שטופלו עם מעכבי ALK הדגים הבדל משמעותי בין חולים עם עדות ל-EML4-ALK ב-DNA לבין חולים ללא עדות זו (20.6 חודשים לעומת 5.4 חודשים, p<0.01).

על פי החוקרים, שילוב מידע זה מעיד על הטרוגניות גנטית משמעותית בקרב אדנוקרצינומות של הריאה עם סידור מחדש של ALK. כפועל יוצא, לשונות רבה זו יתכן שתפקיד חשוב בתגובה הטיפולית למעכבי ALK.

מקור: 

Rosenbaum, J.N. et al. Modern Pathology (2018). 31