• יו"ר: פרופ' איריס ברשק
  • מזכיר האיגוד: ד"ר צחי נוימן
  • גזברית: ד"ר יהודית קראוס
  • חברי ועד: פרופ' דב הרשקוביץ, ד"ר חנניה ואקנין, ד"ר ליאת אפל שריד, ד"ר עדי יוסיפוביץ
מחקרים

האם שילוב של מטפורמין וסירוסינגופין יכול לשמש לטיפול במיאלומה נפוצה?

נמצא כי משלב הטיפול מטפורמין וסירוסינגופין מווסת את מסלולי האיתות ליצירת חלבונים ומעודד מוות תאי במיאלומה נפוצה, במבדקים מעבדתיים ו-in vivo

מיאלומה נפוצה (צילום: אילוסטרציה)
מיאלומה נפוצה (צילום: אילוסטרציה)

מיאלומה נפוצה (Multiple Myeloma - MM) נותרה ממאירות המטולוגית בלתי ניתנת לריפוי למרות התפתחות הטיפולים. היפוקסיה של מח העצם משרה שינויים מטבוליים בתאי MM התורמים לשרידות שלהם ועמידות לטיפול התרופתי. מכיוון שכן, טיפול המתמקד במסלולי האיתות המטבוליים יכול להוות חלופה.

במחקר זה החוקרים בחנו שתי תרופות שמאושרות על ידי ה-FDA למחלות אחרות, סירוסיגופין ומטפורמין. סירוסינגופין היה בשימוש לצורך עיכוב משולב של תעלות מונוקרבוקילאט 1 ו-4 (Monocarboxylate Transporter 1 and 4 - MCT1/4) ומטפורמין שימש כמעכב של פוספורילציה חמצונית (Oxidative Phosphorylation - OXPHOS). השפעות נוגדות גידולים הוערכו עבור כל אחד מהתרופות ועבור המשלב שלהם. מידע על אודות שרידות ורמות הביטוי של MCT1/4 נאסף מתוך עוקבות: Total Therapy 2,יMulligan וקרן המחקר של מיאלומה נפוצה. מוות תאי, חיוניות ושגשוג נמדדו בעזרת Annexin V/7-AAD,יCellTiterGo, ו-BrdU, בהתאמה. השפעות מטבוליות נמדדו בעזרת מבדקי Seahorse Glycolytic Rate ו-LactateGlo. ביטוי מבדל של החלבונים נקבע בעזרת תספיג חלבונים, והחוקרים השתמשו בשיטת SUnSET לצורך כימות רמת ייצור החלבונים. לבסוף, השתמשו במודל סינגנטי 5T33MMvv לצורך מבדקים in vivo.

תוצאות המחקר הדגימו כי רמות ביטוי גבוהות של MCT1 ו-MCT4 נמצאו קשורים לירידה משמעותית בשרידות הכוללת של הנבדקים. היפוקסיה גרמה לייצור לקטט ביתר וביטוי מוגבר של MCT1/4, מה שמאשש את השפעת Warburg ב-MM. עיכוב משולב של MCT1/4 על ידי סירוסינגופין הביא להצטברות תוך-תאית של לקטט והביא לירידה בחיוניות התאים ובקצב השגשוג שלהם. עם זאת, רק מינונים גבוהים של סירוסינגופין (מעל 10 מיקרומול) הביאו למוות תאי. לעומת זאת, טיפול משולב עם סירוסינגופין ומטפורמין נמצא ציטוטוקסי מאוד לתאי MM ודגימות ראשוניות ממטופלים, והביא לדיכוי של גליקוליזה ו-OXPHOS. יתרה מזאת, ניתוח של מסלולי האיתות הדגים ביטוי יתר של קולטן האנרגיה p-AMPKα והפחתה, בהמשך המסלול, בייצור חלבונים. לבסוף החוקרים הראו שגם בטיפול in vivo נצפתה ירידה משמעותית בעומס הגידול.

מסקנת החוקרים היא שייתכן ומשלב הטיפול עם סירוסינגופין ומטפורמין יכול להוות טיפול חלופי יעיל עבור MM, עם הוכחות להשפעות הפנים-תאיות של משלב טיפולי זה.

מקור:

Van der Vreken A, Oudaert I, Ates G, Faict S, Vlummens P, Satilmis H, Fan R, Maes A, Massie A, De Veirman K, De Bruyne E, Vanderkerken K, Menu E. Metformin confers sensitisation to syrosingopine in multiple myeloma cells by metabolic blockage and inhibition of protein synthesis. J Pathol. 2023 Jun;260(2):112-123. doi: 10.1002/path.6066. Epub 2023 Mar 28. PMID: 36807305.

נושאים קשורים:  מחקרים,  מיאלומה נפוצה,  מטפורמין,  סירוסינגופין,  עומס גידולי,  מוות תאי
תגובות